编者按：

当前，全球肥胖人数不断增长。随着肥胖率的节节攀升，人们越来越意识到肥胖不仅仅是体重的多少，而是将其视作一种疾病，这为研发减肥药的公司提供了巨大的舞台。那么，目前减肥药的研发有哪些进展呢？

今天，我们共同关注减肥药的研。希望本文能够为相关的产业人士和诸位读者带来一些启发与帮助。

肥胖是一种疾病

自1975年以来，肥胖人数几乎增加了两倍，成为日益严峻的健康问题。据估计，2016年全球有超过19亿成年人超重，其中超过6.5亿人为肥胖。

肥胖可定义为异常或过度的脂肪堆积。这种过度的脂肪堆积会对健康构成威胁，通常，衡量一个人是否肥胖的官方标准为身体质量指数（BMI）超过30。

根据世界卫生组织（WHO）的统计数据，每年有400多万人死于超重或肥胖。这是因为肥胖本质上是疾病的前兆，肥胖有可能导致2型糖尿病、心脏病，甚至某些癌症。

一般来说，给超重和肥胖者的建议是健康饮食和定期锻炼，但事实并非如此简单。

饥饿是由大脑中强大的激素和化学物质控制的，同时还涉及大脑中负责渴望和奖励的区域。在许多肥胖者中，激素甚至大脑的奖励系统都出现了功能障碍，从而引起了强烈的进食生理欲望，并改变了进食行为。

但幸运的是，这正是减肥药物的用武之地：它们可以直接作用于与肥胖相关的激素，调节食欲和减少欲望，从而改变行为。

近年来，人们终于将肥胖视作疾病的根源。许多生物技术公司开始竞相开发新型减肥药物。这些药物的减肥效果越来越强劲，而副作用则越来越小。

进展1：司美格鲁肽

GLP-1类似物，模拟的是GLP-1激素（肠道在进食时会释放这种激素）。该药物最初用于治疗糖尿病，但后来人们发现这些药物的“副作用”之一是体重减轻。于是生物技术公司看到了这类药物巨大的前景，并开始将其作为治疗肥胖的药物进行开发。

GLP-1类似物对肥胖者有多种作用，包括减缓胃排空，通过作用于大脑来降低食欲以及促进胰岛素的释放来帮助调节血糖水平。

现在，最新的GLP-1类似物——司美格鲁肽（semaglutide）于2021年获得美国食品药品管理局（FDA）批准，专门用于减肥。这被视为抗肥胖药物领域的一项重要突破，因为这是自2014年Saxenda获批之后的又一种新型减肥药获批。

作为减肥药物时，司美格鲁肽使用Wegovy这一商品名。作为糖尿病药物时，则采用Ozempic和Rybelsus作为商品名。不过其在减肥方面效果更好。

临床试验结果显示，Wegovy能在68周内使BMI大于或等于27的人的体重降低15%，平均而言，人们在第一个月就能减掉约2%的体重。

Wegovy每周注射一次，每次剂量为2.4 mg，这比Saxenda等早期减肥药有所改进，后者需要每天注射，给患者造成了负担。

进展2：GLY-200

除了GLP-1类似物之外，还有其他类别的减肥药物正在研发中，它们的作用机制与目前已获批的药物有所不同。

Glyscend Therapeutics是一家致力于开发新一代一流肠道靶向聚合物口服疗法的公司，目前正在开发用于治疗2型糖尿病和肥胖症的药物——GLY-200。

Glyscend公司的首席执行官（CEO）Ashish Nimgaonkar解释说：“我们的先导化合物GLY-200可与原生肠道黏蛋白以pH依赖的方式交联，并通过这一方式来改变十二指肠信号，从而增强其天然屏障特性。这种增强的黏液屏障会产生‘十二指肠排斥’的药理状态，并无创、安全地再现代谢手术的多种有益效果。此外还避免了与侵入性手术和操作相关的并发症。”

代谢手术侵入性强、费用昂贵，还可能出现并发症。因此，Glyscend Therapeutics公司开发这种疗法的初衷是希望能够开发一种可替代代谢手术且具有非侵入性和可扩张性的产品，并且这种产品可以产生和代谢外科手术一样的疗效。

“除了代谢手术外，目前可用的治疗方法都不能从本质上改变疾病。但GLY-200对改善血糖和减轻体重有立竿见影的效果，并能长期减少大血管和微血管并发症。”Nimgaonkar说。

最近有消息显示，已完成的1期和2a期试验的数据表明，具有新机制的GLY-200能显著降低餐后血糖和体重，并具有临床意义，这为其进入2b期试验提供了支持。

进展3：APH-012

Aphaia Pharma公司正在开发一种很有前景的减肥候选药物APH-012。

代谢性疾病患者体内的L细胞（远端肠道的营养感应细胞）在很大程度上无法与食物接触，这会导致内分泌、神经内分泌和神经元刺激的缺乏，进而促进肥胖发展。这一问题正是Aphaia Pharma公司的研究重点。

该公司首席科学官（CSO）Steffen-Sebastian Bolz解释说：“其中一个原因是肥胖者的小肠蠕动有问题，因此食物通过的时间会增加。此外患者的饮食也未经过调整，这意味着他们摄入了过多的蛋白质和脂肪，过少的碳水化合物和纤维。”

他说，另一个原因是，如今的食品，尤其是西方国家的食品，都是精加工的，我们消费的是工业化的食品，其中的成分，比如糖，是被分离出来，然后又被添加进加工产品中的。

Bolz说：“我们需要调配一种能够顺利到达肠道远端营养感应细胞（L细胞）的药物，它还要能绕过肠道内容物、不受肠道蠕动影响。因此我们设计了一种液体状的药物，因为液体可以实现上述需求，能够顺着肠道往下流淌……但我们必须要确定把什么物质带到肠道远端去。”

“我们研发了一种含有葡萄糖的小珠状药物，这种小珠子会顺着肠道向下移动并接触到L细胞，这种作用在患者之间的差异非常小。在摄入葡萄糖1.5小时后，你或多或少会看到关键代谢激素（如GLP-1、胰高血糖素样肽、胃泌酸调节素等）的增加。这种药物非常有前景，因为我们只是在模仿自然界数百万年的自然现象。我们没有发明任何新东西。”

APH-012目前正处于临床开发的2期阶段。该研究于2022年底启动，预计将于2024年5月结束。

更小的副作用

Aphaia Pharma公司的减肥药似乎也很少产生副作用。

Bolz解释说：“服用了我们这个药后，GLP-1和所有其他激素释放的浓度与进食了一顿饭相当，因此，我们预计不会出现（太大的）副作用。”

这一点值得注意，因为尽管与过去的GLP-1类似物（如Saxenda）相比，Wegovy等药物引起的副作用较少，但它们仍然会引起副作用，这些副作用可能让人难以忍受，甚至导致患者完全停药。

“就恶心这一副作用而言，尽管采取了多种剂量调整措施来减轻胃肠道副作用，但新型GLP-1激动剂仍然会经常引起中度至重度恶心，从而导致患者停止治疗。据Wegovy和Mounjaro的美国处方信息显示，在对照临床试验中，分别有4.3%和6.6%的受试者因胃肠道不良反应而中断治疗。临床实践中的停药率可能还会更高。”Nimgaonkar评论道。

Glyscend公司的候选药物GLY-200似乎也比现有减肥药的副作用更小，在为期两周的治疗期间，2期研究报告发生胃肠道副作用的患者人数随着时间的推移而减少，大多数患者报告的恶心副作用都是短暂的，一天之内就能缓解。

Nimgaonkar说：“GLY-200与Wegovy等减肥药的直接正面对比研究尚未完成。但早期研究表明，GLY-200的胃肠道副作用可能比最近批准或正在开发的其他大多数减肥药要轻，尽管针对不同研究的胃肠道副作用进行历史比较存在局限性。”

不断增长的减肥药市场

随着肥胖症在普通人群中越来越普遍，减肥药市场也随之增长。

事实上，随着越来越多的生物技术公司参与开发新的减肥药，据估计，到2030年左右，全球肥胖症治疗市场的价值将达到1000亿美元，甚至更高。

“肥胖症是一种真正的疾病，会对个人造成短期和长期的临床和社会心理影响。因此，我们坚信，这些患者应该有机会获得易于管理且负担得起的有效疗法。”Nimgaonkar说。